乳酸代谢调节纳米系统协同铜死亡和铁死亡以增强癌症免疫治疗
作者：材料宝盒
铜死亡与铁死亡在抗肿瘤治疗中展现出显著的协同优势。谷胱甘肽（GSH）是调控这两种协同作用过程的关键分子，但其通过细胞固有的氧化还原稳态机制限制了治疗效果。2025年7月17日，同济大学董海青、李永勇团队在《Biomaterials》发表题为“Lactatemetabolismregulatingnanosystemsynergizescuproptosisandferroptosistoenhancecancerimmunotherapy”的研究论文，为解决这一难题提供了新方案。
该研究通过生物信息学分析与初步实验验证，发现乳酸代谢与铁死亡、铜死亡存在密切关联。基于此，研究团队创新性地靶向乳酸代谢，实现铜死亡与铁死亡的协同激活，并阐明了其背后的免疫治疗机制。研究构建了一种负载西罗辛普林（Syr）的纳米递送系统（Syr@mPDA@CP），以生物相容性介孔聚多巴胺（mPDA）为载体。当该系统靶向肿瘤组织时，释放的Syr可显著抑制乳酸外流，导致细胞内乳酸积累。而乳酸积累进一步诱导细胞内酸化，发挥双重作用：促进铁蛋白（FTH1）解离，释放内源性铁储存，提高细胞内铁水平；抑制糖酵解并降低ATP水平，使铜输出蛋白ATP7B失活，与过氧化铜（CP）衍生的Cu2+结合，协同放大细胞内铜积累。细胞内Cu2+和Fe2+浓度的升高可诱导双重细胞死亡途径，有效增强癌症免疫治疗效果。这一研究开创性地通过调节乳酸代谢，协同放大铜死亡与铁死亡效应，为抗肿瘤治疗提供了全新视角。
作为有效的非凋亡细胞死亡途径，铜死亡和铁死亡在克服癌症治疗耐药性方面潜力巨大。铜死亡由铜过量积累引发，会导致线粒体脂质化蛋白聚集并破坏三羧酸循环（TCA）；铁死亡则是由过量脂质过氧化物引发的铁介导细胞死亡形式。尽管二者诱导机制不同，但通过线粒体代谢和谷胱甘肽（GSH）调节存在机制串扰。值得注意的是，联合激活两种途径诱导肿瘤细胞死亡的效果，强于单一途径靶向。
上述发现凸显了共激活铜死亡与铁死亡的治疗潜力，然而，铜和铁浓度不足、肿瘤微环境（TME）影响及细胞固有保护机制，严重限制了其疗效。因此，需克服这些挑战以实现高效的铜死亡和铁死亡诱导。目前，增强铜死亡和铁死亡的策略主要集中在GSH消耗和铜/铁外源性递送。GSH作为关键双重调节剂，通过GSH/GPX4轴抑制铁死亡，同时通过铜螯合抑制铜死亡，这种双重拮抗作用使GSH消耗成为增强二者协同抗肿瘤作用的有效策略。但GSH耗竭仍可通过细胞氧化还原稳态的补偿机制得到缓解，因此，迫切需要确定新的潜在共调节因子，以最大限度发挥协同治疗效果。
近期研究表明，乳酸代谢可能是铜死亡与铁死亡之间的关键连接点。高铜条件下，细胞内乳酸升高会使肿瘤细胞对铜超载更敏感；同时，酸性pH微环境可促进细胞内铁储存蛋白铁蛋白（FTH1）解离，释放内源性铁并增强铁死亡。鉴于单羧酸转运蛋白4（MCT4）介导的乳酸转运在维持细胞内pH值和乳酸稳态中起关键作用，研究团队假设靶向MCT4可同时增强两种细胞死亡途径。
对乳腺癌患者的生物信息学分析显示，MCT4表达与铜死亡（DLAT）和铁死亡（FTH1/GPX4）的关键标志物存在正相关关系，这在该研究的初步实验中得到进一步验证。上述发现表明，抑制MCT4可提高细胞内乳酸水平，诱导酸化及随后的铁释放（通过FTH1解离），同时增强铜死亡。此外，肿瘤微环境（TME）中乳酸积累会促进免疫逃逸，提示调节MCT4还可重塑免疫抑制环境。
为验证这一假设，研究团队开发了多功能纳米系统Syr@mPDA@CP，将MCT4抑制剂西罗辛普林（Syr）封装于介孔聚多巴胺（mPDA）中，并在其表面修饰过氧化铜（CP）。释放的西罗辛普林能显著抑制肿瘤细胞的乳酸外排，诱导细胞内酸化，促进内源性铁（FTH1）释放，从而提高细胞内Fe2+水平；同时，Syr@mPDA@CP负载的CP在酸性环境中分解，释放Cu2+，进一步增强Syr对铜输出蛋白（ATP7B）的抑制作用。由此产生的Cu2+和Fe2+水平升高，可协同加剧氧化应激，导致铜死亡和铁死亡。重要的是，这种双重激活会造成不可修复的线粒体损伤，进而增强免疫原性细胞死亡（ICD）；同时，肿瘤微环境（TME）中乳酸的减少可重新编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），减轻免疫抑制。因此，通过调节乳酸代谢，Syr@mPDA@CP能够同时激活铜死亡和铁死亡，重塑肿瘤微环境以增强免疫治疗。该方法不仅解决了单一疗法的局限性，还揭示了代谢调节与金属离子介导的细胞死亡之间的新联系。
声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请多多包涵！